1.一种川芎嗪衍生物,其特征在于,其化学结构式如式I-2、I-4或I-6所示:
2.一种制备权利要求1所述川芎嗪衍生物的方法,其特征在于,包括如下步骤:
以ADT为原料,与吡啶盐酸盐加热反应得到化合物ADTOH;
以川芎嗪为原料,通过氧化反应得到中间体1,进一步稳定反应得到中间体2,后处理得到粗品后与醋酐溶液反应得到化合物3,即(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇;
以(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇为原料,在二氯甲烷溶剂里和不同二酸酐反应,催化剂是4-二甲氨基吡啶(DMAP),生成中间产物5后再与ADTOH结合,配合催化剂二环己基碳二亚胺(DCC)反应得到目标川芎嗪衍生物;
合成路线如下:
其中,合成路线中反应条件为:
(a)吡啶,HCl,215℃,回流4h;(b)冰醋酸,H2O2,70℃,回流5h;(c)H2O2,70℃,回流2h;(d)
25%NaOH调至pH=12,冰浴;(e)二氯甲烷,DMAP,二酸酐,50℃,4h;(f)二氯甲烷,DAMP,DCC,常温,4h。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,ADTOH的合成方法为:
称取ADT 33mmol和吡啶盐酸盐200mmol于250ml三口瓶中,在恒温搅拌器中215℃加热
0.5h,TLC监测反应完全;降温至100℃后,用热水热过滤,取滤饼;将滤饼溶于200ml 10%NaOH溶液,常温搅拌4h;反应液过滤,取滤饼;将滤饼溶于水中,搅拌下用盐酸调pH至2-3,此时有红色沉淀生成;继续过滤,滤饼洗至中性后,干燥,即得ADTOH。
4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,化合物3的合成方法为:
称取川芎嗪0.027mmol和双氧水2ml,在25ml圆底烧瓶中用2ml冰醋酸溶解;在恒温磁力搅拌器中70℃加热5h,之后再投入1ml双氧水,继续回流5h,TLC监测反应完全;冷却至常温后,在冰浴中用25%NaOH调pH至11-12,此时有白色泡沫产生;之后用二氯甲烷萃取,直至萃下来的有机相没有荧光吸收;无水Na2SO4干燥,过滤,减压回收溶剂,经旋干得粗品1;将粗品
1溶于乙酸酐中,在恒温磁力搅拌器中加热回流3h,TLC监测反应完全,得粗品2;冷却至常温后,在冰浴中用25%NaOH调pH至11-12,TLC监测反应完全,之后用二氯甲烷萃取,直至萃下来的有机相没有荧光吸收;无水Na2SO4干燥,过滤,减压回收溶剂,经旋干得最终产物粗品3,柱层析分离纯化得化合物3。
5.根据权利要求2所述的方法,所述目标川芎嗪衍生物为式I-2所示化合物,其特征在于,包括如下步骤:步骤S1,3,5,6-三甲基吡嗪-2-邻苯二甲酸(I-1)的合成:
取(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇0.53mmol、邻苯二甲酸酐0.79mmol和DMAP 0.16mmol到50ml圆底烧瓶中,溶于溶剂二氯甲烷中,在恒温磁力搅拌器中加热50℃,TLC监测反应完全,得淡黄色液体;冷却后经水、饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,减压回收溶剂,经旋干得固体,经柱层析纯化得到产物I-1;
步骤S2,目标川芎嗪衍生物I-2的合成:
称取产品I-1 0.07mol、DMAP 0.005mmol、DCC 0.07mmol到50ml圆底烧瓶中,溶于溶剂二氯甲烷中,常温磁力搅拌30min,再加入ADTOH 0.06mmol继续反应,TLC监测反应完全,得红棕色液体;冷却后经水、饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,减压回收溶剂,经旋干得固体,经硅胶柱层析纯化得到目标川芎嗪衍生物I-2。
6.根据权利要求2所述的方法,所述目标川芎嗪衍生物为式I-4所示化合物,其特征在于,包括如下步骤:步骤S1,3,5,6-三甲基吡嗪-2-六氢邻苯二甲酸(I-3)的合成:
取(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇0.78mmol、六氢邻苯二甲酸酐1.58mmol和DMAP
0.16mmol到50ml圆底烧瓶中,溶于溶剂二氯甲烷中,在恒温磁力搅拌器中加热50℃,TLC监测反应完全,得淡黄色液体;冷却后经水、饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,减压回收溶剂,经旋干得固体,经柱层析纯化得到产物I-3;
步骤S2,目标川芎嗪衍生物I-4的合成:
称取产品I-3 0.03mol、DMAP 0.008mmol、DCC 0.04mmol到50ml圆底烧瓶中,溶于溶剂二氯甲烷中,常温磁力搅拌30min,再加入ADTOH 0.03mmol继续反应,TLC监测反应完全,得红棕色液体;冷却后经水、饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,减压回收溶剂,经旋干得固体,经硅胶柱层析纯化得到目标川芎嗪衍生物I-4。
7.根据权利要求2所述的方法,所述目标川芎嗪衍生物为式I-6所示化合物,其特征在于,包括如下步骤:步骤S1,3,5,6-三甲基吡嗪-2-丁二酸(I-5)的合成:
取(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇0.53mmol、丁二酸酐0.79mmol和DMAP 0.11mmol到
50ml圆底烧瓶中,溶于溶剂二氯甲烷中,在恒温磁力搅拌器中加热50℃,TLC监测反应完全,得淡黄色液体;冷却后经水、饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,减压回收溶剂,经旋干得固体,经柱层析纯化得到产物I-5;
步骤S2,目标川芎嗪衍生物I-6的合成:
称取产品I-6 0.04mmol、DMAP 0.018mmol、DCC 0.04mmol到50ml圆底烧瓶中,溶于溶剂二氯甲烷中,常温磁力搅拌30min,再加入ADTOH 0.03mmol继续反应,TLC监测反应完全,得红棕色液体;冷却后经水、饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,减压回收溶剂,经旋干得固体,经硅胶柱层析纯化得到目标川芎嗪衍生物I-6。
8.权利要求1所述川芎嗪衍生物用于制备抗血小板聚集的药物的医药用途。