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专利号: 2022116478982
申请人: 天津科技大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2026-10-28
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种依据PROTAC技术合成具有降低毒性与抗肿瘤活性的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体,其特征在于:所述靶向蛋白嵌合体的结构式如下:

2.如权利要求书1所述的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体的制备方法,其特征在于:合成路线如下:所述方法包括如下步骤:

中间体4的合成:

将化合物3溶于N,N-二甲基甲酰胺中,向反应液中加入K

中间体5的合成:

将化合物4溶于无水二氯甲烷中,在0℃条件下向反应液中加入对甲苯磺酰氯、三乙胺,化合物4:对甲苯磺酰氯:三乙胺的比例mg:mg:ml为300:115:0.5,加毕25℃反应2h;待TLC检测反应完毕,直接旋干拌样,柱层析纯化得到化合物5;其中,柱层析纯化时的洗脱剂体系为体积比为200:1的二氯甲烷、甲醇;

中间体6的合成:

将化合物5溶于丙酮中,向反应液中加入NaI,化合物3:NaI的比例eq:eq为1:5,加毕将反应液转移至55℃油浴中,回流反应2h;待TLC检测反应完毕,将反应液冷却至室温,直接旋干拌样;柱层析纯化得到化合物6;其中,柱层析纯化时的洗脱剂体系为体积比为200:1的二氯甲烷、甲醇;

化合物7的合成:

氩气保护下,将化合物Compound 2溶于N,N-二甲基甲酰胺中,向反应液中加入K

3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:化合物3的具体制备步骤如下:在干燥圆底烧瓶中,将化合物1即四甘醇溶于无水二氯甲烷中,在0℃条件下加入对甲苯磺酰氯、三乙胺,化合物1:对甲苯磺酰氯的比例eq:eq为1:0.9,加毕25℃反应2h;待TLC检测反应完毕,将反应液直接旋干拌样,经柱层析纯化得到化合物2;其中,柱层析纯化时洗脱剂体系为:二氯甲烷:甲醇的体积比为300:1;

在圆底烧瓶中,将化合物2溶于丙酮中,向反应液中加入碘化钠,化合物2:碘化钠的比例eq:eq为1:5,加毕将反应液转移至55℃油浴中,回流反应30min;待TLC检测反应完毕,将反应液冷却至室温,直接旋干拌样,经柱层析纯化得到化合物3;其中,柱层析纯化时洗脱剂体系为:二氯甲烷:甲醇的体积比为280:1;

或者,

在干燥圆底烧瓶中将碳酸二乙酯溶于甲苯中,向反应液中缓慢加入NaH,常温搅拌30min,将反应体系转移至80℃油浴加热,使用恒压漏斗向反应液中滴加加入1-乙酰萘的甲苯溶液,加毕80℃反应1h;待TLC检测反应完毕,反应液冷却至室温,加水淬灭,乙酸乙酯萃取3次,收集有机相,饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次,无水Na氩气保护下,在圆底烧瓶中将化合物B溶于乙酸中,向反应液中加入对甲氧基苯胺,化合物B:对甲氧基苯胺的比例eq:eq为1:1.5,加毕将反应液转移至80℃油浴中,回流反应48h;待TLC检测反应完毕,将反应液冷却至室温,加水淬灭,乙酸乙酯萃取3次,收集有机相,饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次,无水Na在圆底烧瓶中,将化合物E溶于二苯醚中,在250℃油浴中反应1h;待TLC检测反应完毕,将反应液冷却至室温,加入正己烷析出固体,抽滤,甲基叔丁基醚洗涤滤饼,干燥,得到化合物F;

在干燥的圆底烧瓶中,将化合物F溶于无水二氯甲烷中,在0℃条件下向反应液中缓慢滴加三溴化硼,化合物F:三溴化硼的比例eq:eq为1:10,加毕25℃反应12h;待TLC检测反应完毕,向反应液中缓慢加入冰块,有固体析出,抽滤,得到化合物Compound 2。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于:所述中间体2和中间体5的合成时对甲苯磺酰氯分多次缓慢加入。

5.如权利要求书1所述的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体在制备人肝癌细胞HepG2的抗肿瘤药物方面中的应用。