1.一类依据PROTAC技术合成的且具有抗肿瘤活性的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体,其特征在于:所述靶向蛋白嵌合体的结构通式如下:其中,R为Linker,为二甘醇、三甘醇、四甘醇、1,5‑戊二醇中的一种。
2.根据权利要求书1所述的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体,其特征在于:所述嵌合体的结构式具体如下:或者为,
或者为,
或者为,
3.根据权利要求书1或2所述的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体,其特征在于:所述嵌合体对人白血病细胞K562、人肝癌细胞HepG2和人结肠癌细胞HCT‑116具有很强的抗肿瘤活性。
4.如权利要求1至3任一项所述的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体的制备方法,其特征在于:合成路线如下:
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于: 的具体制备步骤如下:在干燥圆底烧瓶中将碳酸二乙酯溶于甲苯中,向反应液中缓慢加入NaH,常温搅拌
30min,将反应体系转移至80℃油浴加热,使用恒压漏斗向反应液中滴加加入1‑乙酰萘的甲苯溶液,加毕80℃反应1h;待TLC检测反应完毕,反应液冷却至室温,加水淬灭,乙酸乙酯萃取3次,收集有机相,饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次,无水Na2SO4干燥;减压真空浓缩得粗品,经柱层析纯化得到化合物B;其中,碳酸二乙酯:NaH:1‑乙酰萘的比例eq:eq:eq为2:2:1;
柱层析纯化时的洗脱剂体系为:石油醚:乙酸乙酯的体积比为300:1;
氩气保护下,在圆底烧瓶中将化合物B溶于1,2‑二氯乙烷中,之后在反应液中依次加入苯佐卡因、无水硫酸钠、对甲苯磺酸,加毕将反应体系转移至80℃油浴中,回流反应48h;待TLC检测反应完毕,反应冷却至室温,加水淬灭,二氯甲烷萃取3次,收集有机相,饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次,无水Na2SO4干燥;减压真空浓缩得粗品,经柱层析纯化得到化合物C;其中,化合物B:苯佐卡因:无水硫酸钠:对甲苯磺酸的比例eq:eq:eq:eq为1:0.9:10:0.1;柱层析纯化时洗脱剂体系为:石油醚:乙酸乙酯的体积比为250:1;
在圆底烧瓶中,将化合物C溶于二苯醚中,在250℃油浴中反应1h;待TLC检测反应完毕,将反应液冷却至室温,加入正己烷析出固体,抽滤,甲基叔丁基醚洗涤滤饼,干燥,得到化合物D;
在圆底烧瓶中,将化合物D溶于乙醇、水的混合溶剂中,乙醇、水的体积比为4:1,向反应液中加入氢氧化钠,化合物D:氢氧化钠的比例eq:eq为1:10,加毕25℃反应6h;待TLC检测反应完毕,将反应倒入烧杯中,使用1M的盐酸水溶液调节反应液pH至酸性,将反应液经多次搅拌、超声,直至反应液中产物以白色固体析出,抽滤,干燥,得到化合物Compound1。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于: 的具体制备步
骤如下:
在干燥圆底烧瓶中,将化合物1二甘醇、三甘醇、四甘醇、1,5‑戊二醇溶于无水二氯甲烷中,在0℃条件下加入对甲苯磺酰氯、三乙胺,加毕25℃反应2h;待TLC检测反应完毕,将反应液直接旋干拌样,经柱层析纯化得到化合物2;
在圆底烧瓶中,将化合物2溶于丙酮中,向反应液中加入碘化钠,加毕将反应液转移至
55℃油浴中,回流反应30min;待TLC检测反应完毕,将反应液冷却至室温,直接旋干拌样,经柱层析纯化得到化合物3;
所述化合物1:对甲苯磺酰氯:化合物2:碘化钠的比例eq:eq:eq:eq为1:0.9:1:5。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:所述对甲苯磺酰氯需分多次缓慢加入;第一次柱层析的洗脱剂体系为:二氯甲烷:甲醇的体积比为300:1,第二次柱层析的洗脱剂体系为:二氯甲烷:甲醇的体积比为280:1。
8.如权利要求1至3任一项所述的氮杂黄酮类靶向蛋白嵌合体在制备抗肿瘤药物方面中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于:所述抗肿瘤药物为治疗人白血病细胞K562、人肝癌细胞HepG2和人结肠癌细胞HCT‑116的药物。