1.一种式E所示化合物,
2.如权利要求1所述的式E所示化合物的制备方法,其特征在于所述方法为:式D所示化合物、氟化试剂、添加剂A、添加剂B、钯催化剂B在有机溶剂C中,在50℃‑120℃下搅拌3‑36h,所得反应液C经后处理C,得到式E所示化合物;所述式D所示化合物、氟化试剂、添加剂A、添加剂B与钯催化剂的物质的量之比为1:1‑3:0‑1:0‑1:0.02‑0.3;所述氟化试剂为N‑氟代双苯磺酰胺、1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐、1‑氟吡啶四氟硼酸盐、1‑氟吡啶三氟甲磺酸盐或1‑氟吡啶‑2,6‑二氯三氟甲磺酸盐;所述钯催化剂B为醋酸钯、[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、氯化钯、氢氧化钯、双(乙腈)氯化钯(II)、二(氰基苯)二氯化钯、双二亚苄基丙酮钯、三氟乙酸钯、(1,5‑环辛二烯)二氯化钯(II)、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)钯、硝酸钯中的一种或两种以上的混合物;所述添加剂A为亚硝酸钾、硝酸钾、亚硝酸钠、硝酸钠、亚硝酸银、硝酸银、硝酸铜、亚硝酸铁、硝酸钙、硝酸铋、硝酸钙中的一种或两种以上的混合物;所述添加剂B为氨基甲酸甲酯、氨基甲酸苄酯、氨基甲酸叔丁酯、乙酰胺、氨基磺酸中的一种或两种以上的混合物;
3.如权利要求2所述的式E所示化合物的制备方法,其特征在于:所述钯催化剂B为醋酸钯。
4.如权利要求2所述的式E所示化合物的制备方法,其特征在于:所述添加剂A为硝酸银。
5.如权利要求2所述的式E所示化合物的制备方法,其特征在于:所述添加剂B为氨基甲酸甲酯。
6.如权利要求2所述的式E所示化合物的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂C为甲苯、硝基甲烷、乙腈、三氟甲苯、硝基苯、硝基乙烷、1,4‑二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或两种以上的混合溶液;所述有机溶剂C的体积以式D所示化合物的物质的量计为2‑10mL/mmol。
7.如权利要求2所述的式E所示化合物的制备方法,其特征在于所述后处理C为:所述反应液C用旋转蒸发除去有机溶剂,用以体积比为3‑7:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液作为展开剂进行柱层析分离,TLC监测,收集含有目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂,即得所述式E所示化合物。
8.如权利要求2所述的式E所示化合物的制备方法,其特征在于所述式D所示化合物按如下方法制备:
(1)在保护氛围A下,式A所示化合物、式B所示化合物、碱性物质A、过渡金属催化剂在有机溶剂A中25℃‑150℃反应15‑50h,冷却至室温,加入碱性物质B与碘甲烷在室温下反应2‑
12h,所得反应液A经后处理A得到式C所示化合物;所述式A所示化合物、式B所示化合物、碱性物质A、碱性物质B、碘甲烷与过渡金属催化剂的物质的量之比为1:1‑6:1‑4:1‑4:1‑8:
0.02‑0.2;
其中,式B中X为Cl、Br、I、OTf、ONf或OTs;
所述过渡金属催化剂为钯催化剂A、铑催化剂或钌催化剂中的一种或两种以上的混合物,所述钯催化剂A为醋酸钯、[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、氯化钯、氢氧化钯、双(乙腈)氯化钯(II)、二(氰基苯)二氯化钯、三氟乙酸钯、(1,5‑环辛二烯)二氯化钯(II)、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)、四(三苯基膦)钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)钯或硝酸钯;所述的铑催化剂为Rh2(OAc)4、(1,5‑环辛二烯)氯铑(I)二聚体或三苯基膦氯化铑;所述钌催化剂为[RuCl2(p‑cymene)]2、二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(II)、二氯苯基钌(II)二聚体、三(2,2'‑联吡啶)二氯化钌、三(三苯基膦)二氯化钌、乙酰丙酮钌(III)、十二羰基三钌或三氯化钌;所述碱性物质A、碱性物质B各自独立为K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、Li2CO3或NaHCO3;
(2)在保护氛围B下,步骤(1)中所述的式C所示化合物、乙酰化试剂和路易斯酸试剂在有机溶剂B中室温反应6‑36h,所得反应液B经后处理B得到式D所示化合物;所述的式C所示化合物、乙酰化试剂和路易斯酸试剂的物质量的比为1:1‑3:1‑3;所述乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐;所述路易斯酸为氯化铝、三氟化硼、三氧化硫、溴化铁或五氟化锑;
9.如权利要求8所述的式E所示化合物的制备方法,其特征在于:步骤(1)或(2)中,所述保护氛围A或B各自独立为氮气或氩气氛围;
步骤(1)中所述有机溶剂A为DMF、HFIP、NMP中的一种或两种以上的混合溶液,所述有机溶剂A的体积以式A所示化合物的物质的量计为0.5‑2mL/mmol;步骤(1)中所述后处理A为:将所述反应液A旋转蒸发,除去多余的碘甲烷,然后用硅藻土过滤,滤渣用乙酸乙酯或二氯甲烷洗,合并所得滤液,加入水,用乙酸乙酯进行萃取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,旋转蒸发除去多余的溶剂,用体积比为5‑20:1石油醚与乙酸乙酯的混合溶液作为展开剂进行硅胶柱层析,TLC监测,收集含有目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂,即得式C所述化合物;步骤(2)中所述有机溶剂B为硝基苯、三氟乙酸、氯苯、二氯甲烷、二硫化碳、1,2‑二氯甲烷或三氯甲烷,所述有机溶剂B的体积以式C所示化合物的物质的量计为1‑10mL/mmol;
步骤(2)中所述后处理B为:所述反应液B用旋转蒸发除去有机溶剂,用以体积比为2‑7:
1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液作为展开剂进行柱层析分离,TLC监测,收集含有目标化合物的洗脱液,旋转蒸发除去溶剂,即得式D所示化合物。
10.如权利要求1所述的式E所示化合物在制备式H所示化合物中的应用,其特征在于所述应用为:
(4)在保护氛围D下,甲基三苯基溴化膦和正丁基锂在四氢呋喃中,‑78~‑20℃搅拌反应20‑60min,在相同温度下加入所述式E所示化合物,室温搅拌12‑36h,得反应液D经后处理D获得式F所示化合物;其中式E所示化合物、甲基三苯基溴化膦与正丁基锂的物质的量之比为1:1‑3:1‑3;
(5)由步骤(4)中所述式F所示化合物、还原试剂E在加氢还原催化剂作用下在溶剂E中
10~100℃下进行加氢还原反应,反应完全后,所得反应液E经后处理E获得式G所示化合物;
其中式F所示化合物与催化剂的质量比为1:0.01‑0.3;所述还原试剂E为氢气、甲酸铵或四氢硼钠,其中当所述还原试剂为氢气时,反应在氢气氛围中进行,当所述还原试剂E为甲酸铵或四氢硼钠时,式F所示化合物与还原试剂的物质的量之比为1:1‑10;所述加氢还原催化剂为钯、Pd/C催化剂或三氧化二铁;
(6)在保护氛围F下,由步骤(5)中所述式G所示化合物与还原试剂F在四氢呋喃中‑30~
5℃搅拌0.5‑6h,所得反应液F经后处理F,即得所述式H所示化合物;所述式G所示化合物与还原试剂F的物质的量之比为1:1‑3;所述还原试剂F为四氢硼钠或四氢铝锂;
步骤(4)或(5)中,所述保护氛围D或F各自独立为氮气或氩气氛围;
步骤(4)中所述四氢呋喃的体积以式E所示化合物的物质的量计为2‑10mL/mmol步骤(4)中所述后处理D为:将所述反应液D置于‑10℃‑10℃,缓慢加入饱和的氯化铵溶液进行淬灭,然后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取,分液,所得有机相用无水硫酸镁或者无水碳酸钠干燥,过滤,所得滤液用旋转蒸发除去溶剂,所得粗产品以体积比为3‑20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液为展开剂进行柱层析分离,TLC监测,收集含有目标产物的洗脱液,蒸除溶剂,即得式F所示化合物;
步骤(5)中所述溶剂E为苯、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、75%‑95%乙醇的水溶液或异丙醇;
步骤(5)中所述后处理E为:先用0.05‑0.5mol/L氢氧化钾溶液洗,然后用二氯甲烷萃取,合并有机层,用无水硫酸镁或者用无水硫酸钠干燥,然后经过滤后,滤液用旋转蒸发除去溶剂,将所得粗产品用体积比为3‑20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液做展开剂经柱层析,TLC监测,收集含有目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂,即得式G所示化合物;
步骤(6)中所述四氢呋喃的体积以式G所示化合物的物质的量计为3‑20mL/mmol;
步骤(6)中所述后处理F为:‑10℃‑5℃的条件下加入0.3‑1mol/L盐酸淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,合并有机层,用无水硫酸镁或者无水硫酸钠干燥,过滤取滤液,用旋转蒸发除去溶剂,所得粗产品用体积比为2‑7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液做展开剂经柱层析,TLC监测,收集含有目标化合物的洗脱液,蒸除溶剂,即得所述式H所示化合物。