1.一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基洛美沙星衍生物,其具体特征在于为以下结构的典型化合物(I-1~I-18):。
2.依据权利要求1所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基洛美沙星衍生物的制备方法,其特征在于,具体制备步骤包括:
1)以氟罗沙星(15)为原料,经肼解反应制备得式II所示的N-甲基洛美沙星酰肼;然后式II与硫氰酸钾在稀盐酸的水溶液发生缩合反应制得式III所示的N-甲基洛美沙星酰胺基硫脲化合物;最后式III在浓硫酸中发生分子内环合反应制备得到N-甲基洛美沙星C-3噻二唑胺中间体IV。中间体目标化合物(IV)的合成制备路线见合成路线一所示。
2)将氟喹诺酮羧酸(FQ-COOH,1~18)分别与羰基二咪唑(CDI)在DMF中缩合生成相应的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′~18′);制备得到的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′~18′)分别与盐酸羟胺在吡啶(Py)中反应可方便制得相应的氟喹诺酮羟肟酸(1″~18″);氟喹诺酮羟肟酸(1″~18″)在羰基二咪唑(CDI)的辅助催化下通过Lossen重排为氟喹诺酮异氰酸酯,不经分离与N-甲基洛美沙星C-3噻二唑胺中间体IV发生缩合反应,经后处理可制备得到权利要求1的所示的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基洛美沙星衍生物(式I-1~I-18),合成路线如合成路线二所示。
合成路线一 中间体N-甲基洛美沙星噻二唑胺(IV)合成制备路线
氟喹诺酮羧酸(FQ-COOH):氧氟沙星(1)、左氧氟沙星(2)、氧氟羧酸(3)、左氧氟羧酸(4)、诺氟羧酸(5)、培氟沙星(6)、N-乙酰诺氟沙星(7)、环丙羧酸(8)、N-甲基环丙沙星(9)、N-乙酰环丙沙星(10)、依诺羧酸(11)、N-甲基依诺沙星(12)、N-乙酰依诺沙星(13)、氟罗沙星(14)、N-甲基洛美沙星(15)、N-甲基加替沙星(16)、N-甲基莫西沙星(17)和芦氟沙星(18)合成路线二 目标化合物双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基洛美沙星衍生物(I-1~I-18)合成制备路线。
3.根据权利要求2所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基洛美沙星衍生物的制备方法,其特征在于,所述式1~18所示的氟喹诺酮羧酸与羰基二咪唑的摩尔比为1:1.0~
2.0。
4.根据权利要求3所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基洛美沙星衍生物的制备方法,其特征在于,所述式1′~18′所示的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺与盐酸羟胺的摩尔比为1:
1.0~5.0。
5.根据权利要求4所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基洛美沙星衍生物的制备方法,其特征在于,所述式1″~18″所示的氟喹诺酮羟肟酸与羰基二咪唑的摩尔比为1:1.0~2.0、与N-甲基洛美沙星C-3噻二唑胺中间体IV的摩尔比为1:1。
6.如权利要求1所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基洛美沙星衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.依据权利要求6所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-甲基洛美沙星衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征在于,所述抗肿瘤药物为治疗人非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、人胰腺癌、人皮肤黑色素瘤或人白血病,同时对耐吉非替尼癌细胞的治疗。