1.一种研究化疗药物抑制肿瘤生长的等几何仿真系统,其特征在于:包括依次相连接的仿真区域离散模块、营养及药物作用下肿瘤生长模块、血管再生方程模块、血管内皮细胞生长因子模块、血液流动方程模块、养分传输方程模块、药物传输方程模块、混合方程伽辽金弱形式模块、初始和边界条件模块、Newton‑Raphson求解方程组模块;
所述仿真区域离散模块用于明确剂量安排,得到网络信息;
所述营养及药物作用下肿瘤生长模块用于明确肿瘤浓度和血管中的物质浓度;
所述血管再生方程模块用于明确血管位置和肿瘤浓度;
所述血管内皮细胞生长因子模块用于明确内皮因子浓度以及血管和肿瘤的位置;
所述血液流动方程模块用于明确流体流速以及血管和肿瘤的位置;
所述养分传输方程模块用于明确流体流速和养分浓度;
所述药物传输方程模块用于明确药物浓度,营养浓度,血管及肿瘤位置;
所述混合方程伽辽金弱形式模块用于明确药物浓度,营养浓度,血管及肿瘤位置网络;
所述初始和边界条件模块用于明确药物浓度,营养浓度,血管及肿瘤位置网络初值;
所述Newton‑Raphson求解方程组模块用于明确药物浓度,营养浓度,血管及肿瘤分布。
2.根据权利要求1所述的一种研究化疗药物抑制肿瘤生长的等几何仿真系统,其特征在于:所述仿真区域离散模块具体为:对营养驱动下及化疗药物抑制下的肿瘤生长建立数学物理模型;
基于申报人早期开发的血管肿瘤耦合生长模型,通过将药物效应引入原来只包含营养物质驱动肿瘤生长的双井势函数Ψφ(φ,σ)中,得到新的势函数表达式为
2 2 2
Ψφ(φ,σ,d)=φ(1‑φ) +m(σ,d)φ(3‑2φ) (1)其中,m(σ,d)为肿瘤生长函数;φ,σ和d分别为肿瘤相场变量、营养物质浓度和药物浓度;在药物作用下的肿瘤生长模型为
其中,Mφ为肿瘤细胞的迁移率,λφ为肿瘤组织与正常组织之间的界面宽度相关的常数,μφ(φ,σ,d)为双井势函数Ψφ(φ,σ,d)对相场变量的偏导数,φ=0相场变量表示正常组织,φ=1表示肿瘤组织,0<φ<1表示两相之间的界面,界面由肿瘤组织向外移动则表明肿瘤在生长,反之表示肿瘤在收缩减小,界面不发生移动则表明肿瘤处于休眠期,从方程(2)我们得知,相场Allen‑Cahn方程基于能量梯度系统进行的推导,界面的移动促使系统能量降低,不管是m(σ,d)为正还是为负,相场变量φ在范围[01]之间,总是从非稳态向稳态过渡,即保持系统能量降低,以m(σ,d)为负值进行说明;当m(σ,d)<0时,相场变量φ=0为正常组织,处于非稳态,有向稳态φ=1转化的趋势,当相场由正常组织转变为肿瘤组织,系统能量降低,界面向外扩张,肿瘤细胞不断向外生长,为考虑药物浓度对肿瘤细胞的作用,我们定义了新的肿瘤生长控制函数
*
m(σ,d)=(Mmax‑Mmin)tanh(kt(σ‑σ))/2+(Mmax+Mmin)/2 (3)*
其中Mmax(d)和Mmin(d)是与药物浓度d相关的变量,σ表示函数m(σ,d)的拐点,kt反映函数的斜率,方程(3)建立了营养物质和药物双重作用下的肿瘤生长模型,在药物浓度d=0时,方程(3)可以完全退化为申报人之前所开发的营养物质驱动下的肿瘤生长模型,当d>0时,相场方程可以描述两种混合情形下肿瘤生长:当药物浓度占主导地位时,肿瘤细胞生长被抑制;当营养物质浓度占主导地位时,肿瘤细胞生长被促进。
3.根据权利要求1所述的一种研究化疗药物抑制肿瘤生长的等几何仿真系统,其特征在于:营养及药物作用下肿瘤生长模块为:建立血管再生方程;使用序参数或者相场变量c∈[‑1,1]来描述毛细血管的空间位置,其中c≈1代表c≈‑1组织的其余部分,包括宿主和肿瘤;由于相场方程的结构,未知量c将从值‑1平稳地过渡到1,场变量c的动力学演化由以下方程式控制
其中,Δ为拉普拉斯算子, 为梯度算子,MC是代表内皮细胞扩散系数,而λc为与毛细血3
管壁厚度的成正比例的常数,函数μc(c)=c‑c是对称双井势 的导数,在c=‑1和c=1处具有局部极小值,变量βp(f,φ)表示为其中,fp是增殖饱和至其最大速率的TAF(Tumor angiogenesis factor)浓度Bpfp,而Bp是宿主组织中内皮细胞的增殖率,[1‑(1‑∈φ)φ]表述正常组织(φ≈0)和肿瘤组织(φ≈
1)中内皮细胞的不同增殖速率,最后, 是一种定位毛细血管的函数。
4.根据权利要求1所述的一种研究化疗药物抑制肿瘤生长的等几何仿真系统,其特征在于:血管内皮细胞生长因子模块具体为:建立血管内皮细胞生长因子TAF反应扩散方程;
在缺乏足够营养的情况下,肿瘤细胞会释放TAF来触发血管再生,有证据表明,人体正常组织内部都有促进血管和抗血管生成的TAF作用,只不过是达到一种平衡,使用了一个无量纲变量f,它代表了两种血管因子之间的浓度平衡,因此较大的f值表示促血管生成倾向,我们用反应扩散方程建立了TAF的动力学行为其中,Df是TAF的扩散常数, 是肿瘤细胞对TAF的分泌速率,Bu是内皮细胞对TAF的摄取率,δ是TAF的自然衰减率,为了反映实验已证明的TAF主要是由缺氧肿瘤细胞释放的事n‑h h‑v
实,我们将 定义为σ的Hill函数,在σ=(σ +σ )/2处达到最大值,并在远离这个值n‑h h‑v
时迅速降低,σ 和σ 是分别是定义坏死和缺氧肿瘤细胞之间以及缺氧和增殖细胞之间阈值的营养浓度值,使用的 的表达式可定义为其中, 和 参考相关文献中定义的参考值。
5.根据权利要求1所述的一种研究化疗药物抑制肿瘤生长的等几何仿真系统,其特征在于:血液流动方程模块具体为:建立血液流动方程;
在随时间演变的毛细血管网络中建立精确的血流计算模型是一个开放的研究问题,采用多孔介质流动模型,该模型可以很容易地扩展到非牛顿流体的斯托克斯流动,多孔介质流动模型为
其中,v是流体速度,p是流体压力, 是介质的归一化水导率;为了限制血液流向毛细血管,使用了扩散界面法;方程(4)控制毛细血管演化,会自动在毛细血管和周围组织之间产生一个平滑的过渡层;因此,利用相场的平滑性,我们可以推导出一个扩散的达西定律,其中水导率取决于相场c的值
* ‑6
其中,c=1‑∈c,其中∈c=0.02和∈k=10 是用来避免奇点的常数,根据等式可知,水导率随c线性降低,随毛细管壁平滑过渡,结合公式(8),(9)和(10),得到了以下流体的稳态方程:
值得注意的是,方程(11)定义在整个计算域中,而不是仅仅定义在血管子域中,通过在每个时间步求解方程(11),并可以得到该时刻流体在整个计算区域的速度,进而可以耦合计算营养物质和药物随流体的扩散传输方程。
6.根据权利要求1所述的一种研究化疗药物抑制肿瘤生长的等几何仿真系统,其特征在于:药物传输方程模块具体为:建立养分传输方程;
肿瘤的生长依赖于从毛细血管中释放的营养物质,包括氧、葡萄糖、氨基酸和脂肪酸,考虑到营养物质从流出的毛细血管中释放出来,通过血管外组织扩散,并被癌细胞和宿主细胞以不同的速度消耗,我们用反应‑扩散方程来建模这个过程其中,Dσ是营养物质的扩散常数, 是毛细血管的渗透常数,p是血管内压力,pi是间质压力,而 和 分别是肿瘤和宿主组织对营养物质的摄取率;在这里,假设宿主组织和毛细血管具有相同的营养摄取率,α(σ)描述了营养从毛细血管到组织间质的转移量,进一步假设间质中的压力是恒定的,等于零,此外,这种转移量定义为其中,∈σ是一个小的正常数,vP是一个速度阈值,如果血液几乎没有流过毛细血管,如死端毛细血管,其营养供应将减少至残值∈σ。
7.根据权利要求1所述的一种研究化疗药物抑制肿瘤生长的等几何仿真系统,其特征在于:养分传输方程模块具体为:建立药物传输方程;
药物在肿瘤微环境中的传输主要通过扩散来实现,通常采用反应扩散方程来描述其中,d是药物浓度,v是微环境中流体速度,Dd是药物扩散系数,R是反映药物源/吸收、与ECM作用(降解和失活)和药物衰变的反应项,扩散系数Dd取决于药物的大小、电荷和构型等性质、以及间隙空间的结构,在本项研究中,流体在肿瘤微环境中的流动看成是流体在多孔介质的流动,其速度v可以通过Darcy方程来描述求解,但是由于血管在肿瘤生长过程中是处于不断动态生长,给传统的血液流动仿真建模带来困难。主要难点在于:为描述营养物质和药物在血管和血管外的流动,需要建立流体在血管内、血管跨壁及血管外的流动模型,目前比较典型的模型便是分开建立三种模型,再通过流体质量守恒将三种模型联合求解流体速度,这就必须对动态生长的血管在每个时间步划分3D网格,给模拟仿真带来极大挑战,本发明考虑到血管再生模型是基于相场方程来建立,考虑将血管的相场变量作为桥梁,建立统一的血管内、血管壁和血管外流体流动的统一流动模型。
8.根据权利要求1所述的一种研究化疗药物抑制肿瘤生长的等几何仿真系统,其特征在于:混合方程伽辽金弱形式模块具体为:对仿真区域进行离散,根据具体的肿瘤类型以及所在区域建立数学模型,并采用NURBS样条曲面进行有限元离散。
9.根据权利要求1所述的一种研究化疗药物抑制肿瘤生长的等几何仿真系统,其特征在于:初始和边界条件模块具体为:建立混合方程的伽辽金弱形式;定义计算域及其边界Γ;单位向量n为边界Γ的外法向向量;计算的时间间隔为在一个给定的时间步内,上述混合方程可以表述为:给定适当的初始条件,找到p、φ、c、f,σ和d,定义试函数和加权函数空间 这里, 是在Ω域中具有平方可积,一阶和二阶导数平方可积函数的索波列夫空间; 是由等式中未知c的四阶导数引起的;为简单起见,将对所有未知数使用相同的函数空间,即使标准的 ‑符合空间足够于未知数p、φ、c、f,σ和d;离散的有限维空间定义为其中nb是 的维数,NA’s是线性独立的样条基函数;等几何法1
IGA允许我们生成跨单元边界连续可到的具有可控连续性的基函数;通过采用C 连续二次样条曲线,自动满足对 的要求。
10.根据权利要求1所述的一种研究化疗药物抑制肿瘤生长的等几何仿真系统,其特征在于:施加初始和边界条件具体为:施加初始和边界条件;根据具体问题施加适当的初始浓度,定义初始的肿瘤以及正常血管分布。