1.一种含嘧啶‑哌嗪环的5‑氨基噻唑甲酰胺类化合物,其特征在于:该化合物为具有结构式(I)所示的化合物:
2.一种制备具有结构式(I)的含嘧啶‑哌嗪环的5‑氨基噻唑甲酰胺类化合物的方法:该制备方法如下:
1)先将具有Boc氨基保护的5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯进行水解,然后再与2‑氯‑6‑甲基苯胺进行缩合获得具有Boc氨基保护的酰胺类化合物,再然后将具有Boc氨基保护的酰胺类化合物脱保护后获得酰胺类化合物;
2)将步骤1)获得的酰胺类化合物先与4,6‑二氯‑2‑甲基嘧啶进行缩合,然后再将缩合产物与N‑羟乙基哌嗪进行缩合即获得具有结构式(I)所述化合物。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤1)包括如下步骤:
101)采用二碳酸二叔丁酯对5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯进行氨基保护反应,获得带Boc氨基保护的5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯化合物A:
102)将步骤101)获得的带Boc氨基保护的5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯化合物A经水解、酸化后,获得带Boc氨基保护的羧酸类化合物B:
103)将步骤102)获得的带Boc氨基保护的羧酸类化合物B与2‑氯‑6‑甲基苯胺进行缩合反应后,获得带Boc氨基保护的酰胺类化合物C:
104)将步骤103)获得的带Boc氨基保护的酰胺类化合物C进行脱保护反应后获得化合物D:
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:步骤2)包括如下步骤:
201)将步骤104)获得的化合物D与4,6‑二氯‑2‑甲基嘧啶进行缩合反应后获得化合物E:
202)将步骤201)获得的化合物E与N‑羟乙基哌嗪进行缩合反应后获得具有结构式(I)所述化合物:
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤101)具体为:将5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯溶于盛有溶剂I的容器中;然后加入催化剂I并搅拌均匀;再然后将二碳酸二叔丁酯单独溶于溶剂I中,并将获得的二碳酸二叔丁酯溶液逐滴加入到容器中进行反应;TCL监测至反应结束,去除溶剂;最后依次经过滤,洗涤,干燥后获得带Boc氨基保护的5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯化合物A;
步骤102)具体为:将带Boc氨基保护的5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯化合物A溶于盛有混合溶剂的容器中并搅拌均匀;然后加入碱溶液进行反应;TCL监测至反应结束,去除溶剂;最后调节反应体系至酸性,静置后析出沉淀,过滤,洗涤,干燥后获得带Boc氨基保护的羧酸类化合物B。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤103)具体为:将带Boc氨基保护的羧酸类化合物B溶于盛有溶剂II的容器中,然后依次加入2‑氯‑6‑甲基苯胺、缩合剂、缚酸剂I进行反应;TCL监测至反应结束,去除溶剂;最后经柱层析后获得带Boc氨基保护的酰胺类化合物C;
步骤104)具体为:将带Boc氨基保护的酰胺类化合物C溶于盛有溶剂II的容器中;然后加入脱保护剂进行反应;TCL监测至反应结束,去除溶剂;经重结晶后获得脱保护化合物D。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于:步骤201)具体为:将化合物D溶于盛有溶剂I的容器中并搅拌均匀;然后加入4,6‑二氯‑2‑甲基嘧啶;滴加完成后再加入缚酸剂II进行反应;反应完成后将反应体系调节至弱酸性;最后依次经萃取,合并有机相,去除溶剂,柱层析后获得化合物E;
步骤202)具体为:将化合物E溶于盛有溶剂III的容器中并搅拌均匀;然后加入催化剂II与N‑羟乙基哌嗪;滴加完成后升温至100‑150℃反应1‑10h;TCL监测至反应结束,最后经冷却,静置后析出沉淀,过滤,洗涤,干燥后获得具有结构式(I)所述化合物。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于:在步骤101)中,所述5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯、二碳酸二叔丁酯、溶剂I、催化剂I加入量的质量比为1:1‑2.5:5‑30:0.1‑0.2;和/或在步骤102)中,所述化合物A、混合溶剂、碱加入量的质量比为1:1‑10:0.1‑0.2;和/或在步骤103)中,所述化合物B、2‑氯‑6‑甲基苯胺、缩合剂、缚酸剂I加入量的质量比为1:
0.3‑1:0.5‑1.5:0.5‑1.5;和/或
在步骤104)中,所述化合物C、溶剂II、脱保护剂加入量的质量比为1:3‑12:6‑14;和/或在步骤201)中,所述化合物D、溶剂I、4,6‑二氯‑2‑甲基嘧啶、缚酸剂II加入量的质量比为1:8‑20:0.8‑1.8:0.3‑1.5;和/或在步骤202)中,所述化合物E、溶剂III、催化剂II、N‑羟乙基哌嗪加入量的质量比为1:
8‑25:0.3‑1.5:1‑3。
9.根据权利要求7所述的方法,其特征在于:在步骤101)中,所述5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯、二碳酸二叔丁酯、溶剂I、催化剂I加入量的质量比为1:1.2‑1.8:8‑25:0.12‑0.18;和/或在步骤102)中,所述化合物A、混合溶剂、碱加入量的质量比为1:3‑8:0.12‑0.18;和/或在步骤103)中,所述化合物B、2‑氯‑6‑甲基苯胺、缩合剂、缚酸剂I加入量的质量比为1:
0.5‑0.8:0.8‑1.2:0.8‑1.2;和/或
在步骤104)中,所述化合物C、溶剂II、脱保护剂加入量的质量比为1:5‑10:8‑12;和/或在步骤201)中,所述化合物D、溶剂I、4,6‑二氯‑2‑甲基嘧啶、缚酸剂II加入量的质量比为1:10‑15:1‑1.5:0.5‑1;和/或在步骤202)中,所述化合物E、溶剂III、催化剂II、N‑羟乙基哌嗪加入量的质量比为1:
10‑18:0.5‑1.2:1.2‑2.5。
10.根据权利要求8或9所述的方法,其特征在于:所述溶剂I为无水四氢呋喃;和/或所述溶剂II为二氯甲烷;和/或所述溶剂III为正丁醇;和/或
所述混合溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醇按体积比为1:0.8‑1.5组成的混合溶剂;和/或所述催化剂I为4‑二甲氨基吡啶;和/或
所述缩合剂为二氯化磷苯酸酯;和/或
所述催化剂II为三乙胺;和/或
所述缚酸剂I为N,N‑二异丙基乙胺;和/或
所述缚酸剂II为叔丁醇钠;和/或
所述脱保护剂为三氟乙酸。
11.一种如权利要求1所述的含嘧啶‑哌嗪环的5‑氨基噻唑甲酰胺类化合物或根据权利要求2‑10中任一项所述方法制备的含嘧啶‑哌嗪环的5‑氨基噻唑甲酰胺类化合物在制备用于治疗慢性髓细胞白血病药物中的用途。