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专利号: 2019104667286
申请人: 荆门医药工业技术研究院
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2024-02-23
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.(S)‑3‑苄氧羰基‑4‑异丙基‑2,5‑恶唑烷二酮的制备工艺,其特征在于,它包括如下操作:S1.取L‑缬氨酸与氯甲酸苄酯在碱性条件下发生反应生成N‑苄氧羰基‑L‑缬氨酸,合成方法包括将L‑缬氨酸溶于氢氧化钠溶液中,在反应过程中滴加氯甲酸苄酯或含氯甲酸苄酯的1,4‑二氧六环溶液,常温下反应;

S2.萃取分离,弃去有机相,保留水液,调节水液pH值至酸性,再使用反应溶剂萃取,取有机相在氮气保护环境下转入釜中与碱性促进剂混合并冷却,再滴加含N,N‑羰基二咪唑的反应溶剂,在中性偏弱碱性环境和反应温度下反应6 14h,生成含(S)‑3‑苄氧羰基‑4‑异丙~基‑2,5‑恶唑烷二酮的反应溶剂;所述中性偏弱碱性环境的pH为7.3 9.0。

~

2.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于:步骤S2中反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、甲酰胺、1,4‑二氧六环、乙腈中的一种或者两种及以上组合。

3.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于:步骤S2中反应溶剂选自二氯甲烷与四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺的组合或二氯甲烷与乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺的组合。

4.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于:步骤S2中反应溶剂选用二氯甲烷与四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺的组合时,其反应温度为0 25℃。

~

5.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于:步骤S2中反应溶剂选用二氯甲烷与乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺的组合时,其反应温度为0 40℃。

~

6.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于:步骤S2中碱性促进剂选自4‑二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于:步骤S2中碱性促进剂选用4‑二甲氨基吡啶。

8.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于:步骤S2中碱性促进剂与 N‑苄氧羰基‑L‑缬氨酸的摩尔用量比为(0.05 0.2):1。

~

9.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于:步骤S2中N‑苄氧羰基‑L‑缬氨酸与N,N‑羰基二咪唑的摩尔用量比为1:(1 2)。

~

10.根据权利要求1 9任一项所述的制备工艺,其特征在于:步骤S2反应完毕后,还包括~纯化步骤:

向含(S)‑3‑苄氧羰基‑4‑异丙基‑2,5‑恶唑烷二酮的反应溶剂滴加氯化氢四氢呋喃溶液或者氯化氢乙酸乙酯溶液或者通入干燥的氯化氢气体以中和反应液中的碱性物质,让整个体系后处理过程中保持在酸性环境中,保护产品;

采用向(S)‑3‑苄氧羰基‑4‑异丙基‑2,5‑恶唑烷二酮中先加入良溶剂过滤除杂,滤液再加入不良溶剂冷冻下沉淀;

所述不良溶剂选自甲基叔丁基醚、甲苯、正己烷、石油醚中的至少一种;

所述良溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种;

所述杂质,是指目标化合物中夹杂的不纯成分,包括但不限于反应产生的副产物咪唑和没有反应完全的反应物料。

11.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于,步骤S2在使用反应溶剂萃取前,还包括N‑苄氧羰基‑L‑缬氨酸纯化步骤:用反应溶剂萃取水液,取萃取层干燥,再减压蒸馏反应溶剂,得N‑苄氧羰基‑L‑缬氨酸;

或使水液调酸析晶,干燥,得N‑苄氧羰基‑L‑缬氨酸。

12.根据权利要求1所述的制备工艺,其特征在于,步骤S2在使用反应溶剂萃取后,还包括有机相除杂步骤:用饱和食盐水洗涤后,再用无水硫酸钠干燥,过滤,获得无水无盐有机相。

13.以α‑氨基酸为原料合成N‑苄氧羰基‑α‑氨基酸‑NCA的方法,其特征在于,它包括以下步骤式10 式8 式12

式12 式9 式13

取式10所示的α‑氨基酸,与氯甲酸苄酯在碱性条件下发生反应生成式12化合物,再分离式12化合物,在酸性条件下转溶于反应溶剂,与碱性促进剂合并,与N,N‑羰基二咪唑在中性偏弱碱性环境和反应温度下反应,即可生成式13化合物,所述α‑氨基酸包括:甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、组氨酸。