1.一种应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法,所述依匹哌唑中间体为4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐,其特征在于,包括如下步骤:氮气保护下,4-卤代苯并[b]噻吩、哌嗪溶于溶剂,加入碱、配体、铜基催化剂,加热搅拌反应,TLC监测反应完全;待反应结束后,将反应液旋干溶剂,所得固体加水后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取,合并有机相旋干,所得固体用甲醇溶解,滴加2M的盐酸甲醇溶液将pH调至1-7,目标产物成盐析出,抽滤获得白色固体,干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐;其中碱为下列之一:氢氧化钾、磷酸钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯;4-卤代苯并[b]噻吩、哌嗪、铜基催化剂的投料物质的量比为1.0: 1.0 5.0:0.1~
0.2;
~
所述铜基催化剂选自二价铜化合物;所述二价铜化合物为氰化铜、氯化铜、碘化铜、溴化铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜、硝酸铜或三氟甲磺酸铜;
所述配体为N,N’-二甲基乙二胺、1,10-菲罗啉、N ,N-二甲基甘氨酸、L-脯氨酸、8-羟基喹啉、2-乙酰基环己酮中一种或任意几种的组合。
2.根据权利要求1所述的应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法,其特征在于,所述溶剂选自下列一种或任意几种的组合:水、芳香烃、醚类、卤代烃、低级醇类、酯类、脂肪酸、酮类、其它类溶剂;所述其它类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、乙腈中的至少一种;所述芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯中的至少一种;醚类选自二乙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚中的至少一种;卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的至少一种;低级醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇中的至少一种;脂肪酸选自乙酸;酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯中的至少一种;酮类选自丙酮、甲乙酮中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法,其特征在于,所述溶剂优选为甲苯、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇或丙酮。
4.根据权利要求1所述的应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法,其特征在于,所述铜基催化剂为三氟甲磺酸铜、醋酸铜或氯化铜。
5.一种依匹哌唑中间体4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐制备依匹哌唑药物的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)制备7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮中间体
将7-羟基-1H-喹啉-2-酮与碳酸钾或碳酸钠在室温条件下于丙酮或N,N-二甲基甲酰胺溶液中搅拌10min后,搅拌下加入1-溴-4-氯丁烷,在30 50oC条件下搅拌1 5小时;反应结束~ ~后加水淬灭,固体析出,抽滤、水洗,所得固体用甲醇重结晶,得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮;
(2)制备制备依匹哌唑药物
按权利要求1-4任一所述方法制备得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐,在反应瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐、碱性物质、碱金属卤化物以及溶剂,在70℃条件下搅拌1 2h后加入~
7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮,搅拌反应,反应结束后旋干溶剂,所得固体加水后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取,合并有机相旋干,所得固体加入甲醇溶解,滴加2M的盐酸甲醇溶液将pH调节至1-7,依匹哌唑成盐析出,用丙酮洗涤后抽滤,得到依匹哌唑盐酸盐。
6.根据权利要求5所述的制备依匹哌唑药物的方法,其特征在于,所述的溶剂选自下列一种或任意几种的组合:水、芳香烃、醚类、卤代烃、低级醇类、脂类、脂肪酸、酮类、其它类溶剂;所述其它类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、乙腈中的至少一种;所述芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯中的至少一种;醚类选自二乙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚中的至少一种;卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的至少一种;低级醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇中的至少一种;脂肪酸选自乙酸;酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯中的至少一种;酮类选自丙酮、甲乙酮中的至少一种;步骤2)中,加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮后,搅拌反应的温度为0 150~℃,搅拌反应的时间为1 24小时。
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7.根据权利要求6所述的制备依匹哌唑药物的方法,其特征在于,所述溶剂为甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或丙酮;步骤2)中,加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮后,搅拌反应的温度为40 120℃,搅拌反应的时间为4 24小时。
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8.根据权利要求5所述的制备依匹哌唑药物的方法,其特征在于,步骤2)中,所述碱性物质为无机碱性物质或有机碱性物质,所述无机碱性物质为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氨基钠、氢化钠、氢化钾中的一种或多种,所述有机碱性物质为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基正丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二甲氨基-4-吡啶、哌啶、吡啶,N-甲基吗啉、2-甲基吡啶、N-乙基二异丙胺中的一种或几种;所述碱金属卤化物选自碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的制备依匹哌唑药物的方法,其特征在于,所述碱性物质为碳酸钠、碳酸钾或甲醇钠;所述碱金属卤化物选自碘化钾或溴化钠。