1.一种抗肿瘤环肽,其特征在于,所述抗肿瘤环肽的结构如式(I-1)、式(I-2)、式(I-
3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)、式(I-8)中任意一项所示,
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤环肽,其中,所述抗肿瘤环肽的结构如式(I-8)所示。
3.一种如权利要求1所述的抗肿瘤环肽的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)将基体树脂浸泡于有机溶剂中,然后去除有机溶剂;接着将基体树脂依次与多种氨基酸进行多次分步处理得到第二树脂;所述分步处理为:将基体树脂、氨基酸、N,N-二异丙基乙胺、有机溶剂进行接触反应,然后进行封闭处理、洗涤、脱除Fmoc保护基、洗涤;
2)将步骤1)得到的第二树脂、切割液进行振荡反应,然后去除有机溶剂得到直链肽链;
3)在保护气的存在下,将所述直链肽链、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐、N-甲基吗啉、有机溶剂进行环合反应;
接着去除有机溶剂,进行后处理,将经后处理的反应体系进行离心沉降、干燥以制得所述抗肿瘤环肽;
其中,在所述抗肿瘤环肽如式(I-1)所示的情形下,步骤2)中分步处理的氨基酸依次独立为Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Val-OH;在所述抗肿瘤环肽如式(I-2)所示的情形下,步骤2)中分步处理的氨基酸依次独立为Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Val-OH;在所述抗肿瘤环肽如式(I-3)所示的情形下,步骤2)中分步处理的氨基酸依次独立为Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Val-OH;在所述抗肿瘤环肽如式(I-4)所示的情形下,步骤2)中分步处理的氨基酸依次独立为Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Val-OH;在所述抗肿瘤环肽如式(I-5)所示的情形下,步骤2)中分步处理的氨基酸依次独立为Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Val-OH;在所述抗肿瘤环肽如式(I-6)所示的情形下,步骤2)中分步处理的氨基酸依次独立为Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Val-OH;在所述抗肿瘤环肽如式(I-7)所示的情形下,步骤2)中分步处理的氨基酸依次独立为Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Val-OH;在所述抗肿瘤环肽如式(I-8)所示的情形下,步骤2)中分步处理的氨基酸依次独立为Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ala-OH。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,在步骤1)中,在浸泡过程中,所述基体树脂、有机溶剂的用量比为1g:10-20mL;
所述浸泡过程满足以下条件:浸泡温度为15-35℃,浸泡时间为30-50min。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,在步骤1)中,以1g所述基体树脂为基准,在每步分步处理中,所述N,N-二异丙基乙胺的用量为0.6-0.8g、所述有机溶剂的用量为
10-20mL;
所述Fmoc-Ala-OH的用量为300-320mg,所述Fmoc-Phe-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Ile-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Phe-OH的用量为300-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Leu-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Val-OH的用量为330-
1000mg;
具体的,在所述抗肿瘤环肽如式(I-1)所示的情形下,所述Fmoc-Ala-OH的用量为300-
320mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Ile-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Phe-OH的用量为300-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Leu-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Val-OH的用量为330-1000mg;
在所述抗肿瘤环肽如式(I-2)所示的情形下,所述Fmoc-Ala-OH的用量为300-320mg,所述Fmoc-Phe-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Ile-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Phe-OH的用量为300-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Leu-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Val-OH的用量为
330-1000mg;
在所述抗肿瘤环肽如式(I-3)所示的情形下,所述Fmoc-Ala-OH的用量为300-320mg,所述Fmoc-Phe-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Phe-OH的用量为300-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Leu-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Val-OH的用量为
330-1000mg;
在所述抗肿瘤环肽如式(I-4)所示的情形下,所述Fmoc-Ala-OH的用量为300-320mg,所述Fmoc-Phe-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Ile-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Leu-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Val-OH的用量为
330-1000mg;
在所述抗肿瘤环肽如式(I-5)所示的情形下,所述Fmoc-Ala-OH的用量为300-320mg,所述Fmoc-Phe-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Ile-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Phe-OH的用量为300-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Leu-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Val-OH的用量为
330-1000mg;
在所述抗肿瘤环肽如式(I-6)所示的情形下,所述Fmoc-Ala-OH的用量为300-320mg,所述Fmoc-Phe-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Ile-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Phe-OH的用量为300-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Leu-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Val-OH的用量为
330-1000mg;
在所述抗肿瘤环肽如式(I-7)所示的情形下,所述Fmoc-Ala-OH的用量为300-320mg,所述Fmoc-Phe-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Ile-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Phe-OH的用量为300-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Val-OH的用量为
330-1000mg;
在所述抗肿瘤环肽如式(I-8)所示的情形下,所述Fmoc-Ala-OH的用量为300-320mg,所述Fmoc-Phe-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Ile-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Phe-OH的用量为300-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Pro-OH的用量为330-1000mg,所述Fmoc-Leu-OH的用量为
330-1000mg;
在每步分步处理中,所述接触反应满足以下条件:反应温度为25-35℃,反应时间为1-
1.5h;所述封闭处理满足以下条件:处理温度为30-35℃,处理时间为30-50min;
以1g所述基体树脂为基准,所述封闭处理采用添加10-20mL的体积比为1:4-5的甲醇和二氯甲烷混合溶液进行;
以1g所述基体树脂为基准,所述脱除Fmoc保护基的步骤中采用添加10-20mL的体积比为1:3-4的哌啶和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液进行。
6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,在步骤2)中,以1g所述基体树脂制得的第二树脂为基准,所述切割液的用量为15-20mL;
所述振荡反应满足以下条件:反应温度为-5~0℃,反应时间为2-4h;
所述切割液为95%三氟乙酸。
7.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,在步骤3)中,以100mg的所述直链肽链为基准,所述1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑的用量为70-75mg,所述(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐的用量为275-285mg,所述N-甲基吗啉的用量为
180-190uL,所述有机溶剂的用量为200-300mL;
在步骤3)中,所述环合反应满足以下条件:反应温度为15-35℃,反应时间为12-24h;
在所述环合反应之前,物料的添加于-5~0℃的环境中进行。
8.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,在步骤3)中,所述后处理为:以甲醇为洗脱剂,通过葡聚糖凝胶柱分离,最后去除洗脱剂;
所述保护气选自氮气、氦气和氩气中的至少一者。
9.根据权利要求3-8中任意一项所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的至少一者;
所述洗涤使用的试剂为二氯甲烷和/或N,N-二甲基甲酰胺,每次洗涤操作中的洗涤次数为3-5遍;
所述基体树脂选自2-氯三苯甲基氯树脂、Wang树脂、MBHA树脂和rink树脂中的至少一者。
10.一种如权利要求1所述的抗肿瘤环肽在制备抗肿瘤药物中的应用。