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专利号: 2017110658637
申请人: 陕西师范大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机高分子化合物;其制备或化学加工;以其为基料的组合物
更新日期:2024-01-05
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种基于温度、pH和还原刺激响应的内层交联聚合物胶束,其特征在于所述内层交联聚合物胶束的结构式如下所示:

式中x的取值60~150的整数,y的取值15~50的整数,m的取值80~200的整数,n的取值

60~150的整数;

上述的内层交联聚合物胶束为核交联聚合物胶束时,x1的取值为0,n1取值为n的0.2~

0.6倍;

上述的内层交联聚合物胶束为壳交联聚合物胶束时,n1的取值为0,x1取值为x的0.2~

0.6倍;

上述的内层交联聚合物胶束为核壳双层交联聚合物胶束时,x1取值为x的0.1~0.3倍,n1取值为n的0.1~0.3倍。

2.一种权利要求1所述的基于温度、pH和还原刺激响应的内层交联聚合物胶束的制备方法,所述内层交联聚合物胶束为核交联聚合物胶束,其特征在于它由下述步骤组成:(1)以溴化亚铜为催化剂、五甲基二乙烯三胺为配体、N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,在惰性气体保护下,将甲基丙烯酸二甲氨基乙酯在2-溴-2-甲基丙酸-2-叠氮乙酯引发下进行原子转移自由基聚合反应,其中2-溴-2-甲基丙酸-2-叠氮乙酯与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、溴化亚铜、五甲基二乙烯三胺的摩尔比为1:70~150:1~1.5:1~1.5,反应温度为60~80℃、时间为5~7小时,得到式Ⅰ所示的叠氮为端基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯;

(2)以溴化亚铜为催化剂、五甲基二乙烯三胺为配体、N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,在惰性气体保护下,将数均分子量为300的甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯在式Ⅰ所示的叠氮为端基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯引发下进行原子转移自由基聚合反应,其中叠氮为端基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯与甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯、溴化亚铜、五甲基二乙烯三胺的摩尔比为1:20~60:1~1.5:1~1.5,反应温度为80~100℃、时间为12~24小时,得到式Ⅱ所示的叠氮为端基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯;

(3)以溴化亚铜为催化剂、三(2-二甲氨基乙基)胺为配体、异丙醇为溶剂,在惰性气体保护下,将N-异丙基丙烯酰胺在2-溴-2-甲基丙酸丙炔酯引发下进行原子转移自由基聚合反应,其中2-溴-2-甲基丙酸丙炔酯与N-异丙基丙烯酰胺、溴化亚铜、三(2-二甲氨基乙基)胺的摩尔比为1:70~150:1~1.5:1~1.5,反应温度为60~80℃、时间为5~7小时,得到式Ⅲ所示的炔基为端基的聚N-异丙基丙烯酰胺;

(4)以溴化亚铜为催化剂、五甲基二乙烯三胺为配体、异丙醇为溶剂,在惰性气体保护下,将甲基丙烯酸叔丁酯在式Ⅲ所示的炔基为端基的聚N-异丙基丙烯酰胺引发下进行原子转移自由基聚合反应,其中炔基为端基的聚N-异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸叔丁酯、溴化亚铜、五甲基二乙烯三胺的摩尔比为1:60~120:1~1.5:1~1.5,反应温度为80~100℃、时间为5~7小时,得到式Ⅳ所示的炔基为端基的聚N-异丙基丙烯酰胺-b-聚甲基丙烯酸叔丁酯;

(5)以溴化亚铜为催化剂、五甲基二乙烯三胺为配体、N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,在惰性气体保护下,将式Ⅱ所示的叠氮为端基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯和式Ⅳ所示的炔基为端基的聚N-异丙基丙烯酰胺-b-聚甲基丙烯酸叔丁酯进行点击化学反应,其中炔基为端基的聚N-异丙基丙烯酰胺-b-聚甲基丙烯酸叔丁酯与叠氮为端基的聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯、溴化亚铜、五甲基二乙烯三胺的摩尔比为1:1~1.5:1~1.5:1~1.5,反应温度为30~50℃、时间为24~72小时,制备成式Ⅴ所示的双亲四嵌段聚合物,即聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯-b-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-b-聚N-异丙基丙烯酰胺-b-聚甲基丙烯酸叔丁酯;

(6)以二氯甲烷为溶剂,在惰性气体保护下,将式Ⅴ所示的双亲四嵌段聚合物在三氟乙酸存在下进行叔丁酯的水解反应,其中双亲四嵌段聚合物与三氟乙酸的质量比为1:0.1~

1,反应温度为25~45℃、时间为24~48小时,制备成式Ⅵ所示的水溶性四嵌段聚合物,即聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯-b-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-b-聚N-异丙基丙烯酰胺-b-聚甲基丙烯酸;

(7)将式Ⅵ所示的水溶性四嵌段聚合物溶于中性NaCl水溶液中,过滤后利用稀盐酸调节pH为酸性,制备成未交联胶束;向未交联胶束中加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐,然后加入胱胺盐酸盐与未交联胶束发生交联反应,其中水溶性四嵌段聚合物与N-羟基丁二酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐、胱胺盐酸盐的摩尔比为1:40~250:40~200:10~40,反应温度为25~50℃、时间为48~96小时,得到温度、pH和还原刺激响应性核交联聚合物胶束。

3.一种权利要求1所述的基于温度、pH和还原刺激响应的内层交联聚合物胶束的制备方法,所述内层交联聚合物胶束为壳交联聚合物胶束,其特征在于:按照权利要求2所述的方法制备式Ⅵ所示的水溶性四嵌段聚合物,然后将式Ⅵ所示的水溶性四嵌段聚合物溶于中性NaCl水溶液中,过滤后利用稀盐酸调节pH为酸性,制备成未交联胶束;向未交联胶束中加入N,N′-二(溴乙酰基)胱胺,使其与未交联胶束发生交联反应,所述水溶性四嵌段聚合物与N,N′-二(溴乙酰基)胱胺的摩尔比为1:10~40,交联反应的温度为25~50℃、时间为48~96小时,得到温度、pH和还原刺激响应性壳交联聚合物胶束。

4.一种权利要求1所述的基于温度、pH和还原刺激响应的内层交联聚合物胶束的制备方法,所述内层交联聚合物胶束为核壳双层交联聚合物胶束,其特征在于:按照权利要求2所述的方法制备式Ⅵ所示的水溶性四嵌段聚合物,然后将式Ⅵ所示的水溶性四嵌段聚合物溶于中性NaCl水溶液中,过滤后利用稀盐酸调节pH为酸性,制备成未交联胶束;先向未交联胶束中加入N,N′-二(溴乙酰基)胱胺,使其与未交联胶束发生交联反应,得到壳交联聚合物胶束;再加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐,最后加入胱胺盐酸盐与壳交联聚合物胶束发生交联反应,所述水溶性四嵌段聚合物与N,N′-二(溴乙酰基)胱胺、N-羟基丁二酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐、胱胺盐酸盐的摩尔比为1:5~20:20~125:20~100:5~20,交联反应的温度为25~50℃、时间为48~96小时,得到温度、pH和还原刺激响应性核壳双层交联聚合物胶束。

5.权利要求1所述的基于温度、pH和还原刺激响应的内层交联聚合物胶束作为抗癌药物阿霉素药物载体的应用。