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专利号: 2017109001728
申请人: 安徽省庆云医药股份有限公司
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2026-06-04
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种瑞舒伐他汀钠的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:

将(4R‑Cis)‑6‑羟甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯、三乙胺、二氯甲烷混匀,降温至0℃,滴加浓度为2mol/L对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液,滴加时,保持温度不超过5℃,滴加完毕后回流12h,用水洗涤,用二氯甲烷萃取有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得到(4R‑Cis)‑6‑对甲苯磺酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯,其中,(4R‑Cis)‑6‑羟甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯与三乙胺的摩尔比为1:1.2,(4R‑Cis)‑

6‑羟甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.05,(4R‑Cis)‑6‑羟甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯和二氯甲烷的重量体积g/ml比为1:5;

在氮气氛围中,将三巯基均三嗪、碳酸钾、1,4‑二氧六环、(4R‑Cis)‑6‑对甲苯磺酰基‑

2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯混匀,升温至90℃,保温反应12h,蒸除1,4‑二氧六环,加乙酸乙酯和水萃取有机相,用质量分数为5wt%氢氧化钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得到物质A,其中,(4R‑Cis)‑6‑对甲苯磺酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯、三巯基均三嗪、碳酸钾的摩尔比为3:1:3.3,(4R‑Cis)‑6‑对甲苯磺酰基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯和1,4‑二氧六环的重量体积g/ml比为1:6;

将物质A、异丙醇、四水钼酸铵和质量分数为30wt%双氧水混匀,室温反应27h,过滤得到物质B,其中,物质A、四水钼酸铵、过氧化氢的摩尔比1:0.15:15,物质A与异丙醇的重量体积g/ml比为3:20;

将物质B、四氢呋喃、4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨基]嘧啶‑5‑甲醛混匀,降温至‑30℃,分4批加入含量为60wt%氢化钠,保温反应12h,升温至室温,加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应,用乙酸乙酯萃取有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩得到物质C,其中,物质B与氢化钠的摩尔比为1:4.5,物质B与4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[(N‑甲基‑N‑甲磺酰)氨基]嘧啶‑5‑甲醛的摩尔比为1:3.6,物质B与四氢呋喃的重量体积g/ml比为1:10;

将物质C、乙腈混匀,缓慢滴加质量分数为0.2wt%盐酸,室温搅拌反应2h,用乙酸乙酯萃取有机相,浓缩,干燥得到脱保护固体;用乙醇溶解脱保护固体,加氢氧化钠,室温水解成盐2h,浓缩至干,加入甲基叔丁基醚盐析,过滤,洗涤,干燥得到瑞舒伐他汀钠,其中,物质C与盐酸的摩尔比为1:1.05,物质C与氢氧化钠的摩尔比为1:1.05,物质C、乙腈的重量体积g/ml比为1:10,乙腈、乙醇、甲基叔丁基醚的体积比为5:3:3;其中,物质A、物质B、物质C的结构式如下:本发明的合成路线如下:

上述TsCl为对甲苯磺酰氯。