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专利号: 2016107037735
申请人: 深圳市宏辉浩医药科技有限公司
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2025-07-25
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基的制备方法,其特征在于,包括:

步骤1,将1当量的戊二醛、0.7-2当量的丙酮二羧酸和0.7-1.5当量的苄胺置于0.4-2当量的磷酸氢盐水溶液中,保持所述磷酸氢盐水溶液浓度为0.08-0.30g/ml、反应温度为-10℃-70℃、pH值为4-6的条件下进行缩合脱缩反应,得到9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮;

步骤2,将1当量的所述9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮加入与其体积重量比为2-

10ml/g的醇类溶剂或芳香烃类溶剂中,与0.8-1.3当量的苯磺酰肼或者苯环取代的苯磺酰肼进行缩合脱水反应后,加入0.8-1.3当量的碱,得到2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐,其中,所述9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮;

步骤3,将1当量的所述2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐加入与其体积重量比为3-15ml/g的醚类溶剂中进行回流、关环反应,得到N-苄基-2-氮杂非金刚烷;

步骤4,将1当量的所述N-苄基-2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的醇类溶剂、酯类溶剂或醚类溶剂中,在钯浓度为3%-10%、重量比为0.01-0.1的钯催化剂作用下,保持温度为20℃-80℃进行常压氢化、脱苄反应,得到2-氮杂非金刚烷;

步骤5,将1当量的所述2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的水、氯代烃溶剂、醇类溶剂或醚类溶剂中,在反应温度为0℃-80℃的条件下与0.8-3当量的过氧化物氧化剂进行氧化反应,得到2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基。

2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述磷酸氢盐包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢钾及其水合物中的任意至少一种。

3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的任意至少一种,所述芳香烃类溶剂包括甲苯和氯苯中的任意至少一种;

所述碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、甲醇钾、乙醇钾或者叔丁醇钾中的任意至少一种。

4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述醚类溶剂包括乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、二缩乙二醇二甲醚、四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的任意至少一种。

5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述酯类溶剂包括乙酸乙酯。

6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述氯代烃溶剂包括二氯甲烷、或者1,

2-二氯乙烷;

所述过氧化物氧化剂包括双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化氢尿素、间羧基过氧苯甲酸或者钨酸钠中的任意至少一种。

7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1具体包括:

将0.7-1.5当量的苄胺和磷酸氢盐溶于水中,保持磷酸盐水溶液为0.4-2当量、0.08-

0.30g/ml,并加入0.7-2当量的丙酮二羧酸,在冰水浴中滴加1当量浓度为20-50%的戊二醛,并维持60分钟后,升至室温反应12-24小时,然后滴加浓盐酸调节pH值至2-3,在50℃-70℃油浴中搅拌反应1-2小时后,冷却到室温,用20%-30%的NaOH溶液调节pH值至10,然后用二氯甲烷萃取两次,合并有机相,有机相用饱和食盐水洗涤一次,减压浓缩得到9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮土粗品,用体积比为体积比1:5的乙酸乙酯和石油醚进行结晶纯化、过滤后,得到9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮。

8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2具体包括:

将1当量的所述9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬-3-酮加入与其体积重量比为2-10ml/g的醇类溶剂或芳香烃类溶剂、0.8-1.3当量的苯磺酰肼或苯环取代的磺酰肼后,加入0.8-

1.3当量的碱,加热回流使其反应完全,室温搅拌30分钟-3小时后,旋干或蒸干溶剂,得到2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐。

9.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3具体包括:

将1当量的2-(9-苄基-9-氮杂双环-[3,3,1]壬烷-3-亚基)-1-苯或苯环取代的磺酰肼钠/钾盐加入与其体积重量比为3-15ml/g的醚类溶剂中,加热回流1.5-6.5小时,进行TLC中控,反应完全后,加入甲基叔丁基醚和水,分出水层,水层用甲基叔丁基醚萃取两次,并经合并有机相、减压浓缩,得到N-苄基-2-氮杂非金刚烷。

10.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤4具体包括:

将1当量的所述N-苄基-2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的醇类溶剂、酯类溶剂或醚类溶剂中,加入重量比为0.01-0.1、钯浓度为3-10%的负载型Pd催化剂,通入氢气常压氢化,TLC中控分析,反应完全后,过滤,滤液减压浓缩,得到2-氮杂非金刚烷;

和/或者,所述步骤5具体包括:

将1当量的所述2-氮杂非金刚烷加入与其体积重量比为2-15ml/g的水、氯代烃溶剂、醇类溶剂或醚类溶剂中,在酸的作用下,室温搅拌30分钟后,加入0.8-3当量的过氧化物氧化剂,搅拌反应2-4小时后,进行TLC中控分析,待反应结束后,用饱和碳酸氢钠稀释、二氯甲烷萃取,有机相用无水碳酸钾干燥、过虑、浓缩,得到2-氮杂非金刚烷-N-氧自由基。