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专利号: 2016101911330
申请人: 宁波新凯生物科技有限公司
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
专利领域: 有机化学〔2〕
更新日期:2024-05-05
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二醇的合成方法,其特征在于:该合成方法的步骤如下:(1)将3-氯-1,2-丙二醇与1,3-二氟苯在5~-5℃下混合均匀,然后边搅拌边分批加入催化剂,加完后室温下反应6-10小时;然后反应体系升温到50-70℃继续反应2-4小时;反应完毕后,在5~-5℃下将反应体系混合物加入到盐酸溶液中,搅拌均匀后用二氯甲烷作为萃取剂萃取3-5次,合并每次萃取的二氯甲烷层,然后依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤;获得的有机层用无水Na2SO4干燥后过滤,旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇;

(2)将步骤(1)制备的1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中,加热回流10-16小时;反应完毕后氯苯层水洗至中性,然后用无水Na2SO4干燥后过滤,滤液减压蒸馏除掉氯苯后得1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4-二氟苯;

(3)将步骤(2)制备的1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4-二氟苯取溶解于DMSO(二甲基亚砜)中,然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物,在15-35℃下搅拌反应4-10小时;然后加入水,并将所得混合物搅拌0.5-1.5小时,将由此获得的溶液用萃取剂、在25-30℃进行首次萃取;萃取后分离的水层用萃取剂、在25-30℃进行第二次萃取;合并两次萃取的有机层,然后用氢氧化钠水溶液洗涤,接着用水洗涤,洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏得到2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二酸二乙酯;

(4)将步骤(3)制备的2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二酸二乙酯溶于异丙醇和水所形成的混合溶剂中,冷却到-10~0℃后加入氯化锂、硼氢化物,反应混合物在室温下搅拌反应15-30小时;反应完毕后调节反应溶液pH=1-3;再调节反应溶液至pH=9-11;

继续搅拌0.5-2小时后分出有机层,旋转蒸发除掉异丙醇;所得油状物加入甲苯和水,搅拌静置分出甲苯层,将甲苯层的甲苯去除即得目标产物。

2.根据权利要求1所述的2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二醇的合成方法,其特征在于:合成路径为:

3.根据权利要求1所述的2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二醇的合成 方法,其特征在于:步骤(1)中3-氯-1,2-丙二醇、1,3-二氟苯和催化剂的摩尔比为1~1.2:1:1~1.2,催化剂分为4-6批加入;步骤(1)中盐酸溶液浓度为2mol/l,盐酸溶液的用量以3-氯-

1,2-丙二醇计、3-氯-1,2-丙二醇在盐酸溶液中的摩尔浓度为0.05-0.2mol/100ml。

4.根据权利要求1所述的2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二醇的合成方法,其特征在于:步骤(1)中的催化剂为三氯化铝、氯化锌、三氯化铁或浓硫酸中的一种;每次二氯甲烷的萃取量与盐酸溶液的体积比为1.5-2.5:3。

5.根据权利要求1所述的2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二醇的合成方法,其特征在于:步骤(2)中1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾的摩尔比为1:1-

1.5;步骤(2)中1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇在氯苯中的摩尔浓度为0.15-0.30mol/

300ml;步骤(2)中1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇在氯苯中的摩尔浓度为0.2mol/300ml。

6.根据权利要求1所述的2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二醇的合成方法,其特征在于:步骤(3)中1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4-二氟苯与DMSO用量比为30-75g:

100ml;1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4-二氟苯:氢氧化物:丙二酸二乙酯的摩尔比为1.0:1.5-

3.0:1.0-4.0。

7.根据权利要求1所述的2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二醇的合成方法,其特征在于:步骤(3)中在25-30℃下搅拌反应4-6小时;然后加入水,此时的水的添加量与DMSO体积比为2-6:1;步骤(3)中氢氧化物是氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂中的一种。

8.根据权利要求1所述的2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二醇的合成方法,其特征在于:步骤(3)中萃取剂是二氯甲烷、石油醚、三氯甲烷、正己烷或环己烷中的一种;步骤(3)首次萃取的萃取剂、第二次萃取的萃取剂和DMSO体积比为2:1:1;步骤(3)的氢氧化钠水溶液浓度为5%(重量/体积);氢氧化钠水溶液和DMSO体积比为1-3:1。

9.根据权利要求1所述的2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二醇的合成方法,其特征在于:步骤(4)中所述的2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二酸二乙酯:氯化锂:硼氢化物的摩尔比为1:2-4:2-4。

10.根据权利要求1所述的2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二醇的合成方法,其特征在于:步骤(4)中所述的硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾;异丙醇和水的体积比为8-12:1。