1.一种具有如下结构式Ⅰ所示结构的化合物或其药学上可接受的盐脂、前药或溶剂合物,及其作为新型的PTP1B抑制剂及其在治疗或预防糖尿病、控制血糖等药物研究及开发方面的用途:
通式Ⅰ
其中,n=0-4;X为C、O、N; R1为C1~6 烷基;R2为H,C1~6烷基,苄基,任选被R6、R7、R8取代的苄基,芳基,任选被R6、R7、R8取代的芳基,杂芳基,任选被R6、R7、R8取代的杂芳基,C3~6 环烷基,任选被R6、R7、R8取代的环烷基等;R3为H,C1~6烷基,苄基,任选被R6、R7、R8取代的苄基,芳基,任选被R6、R7、R8取代的芳基,杂芳基,任选被R6、R7、R8取代的杂芳基,C3~6 环烷基,任选被R6、R7、R8取代的环烷基等;R4为SO2R,SOR,COR,其中R为H,C1~6烷基,环烷基,苄基,任选被R6、R7、R8取代的苄基,芳基,任选被R6、R7、R8取代的芳基,杂芳基,任选被R6、R7、R8取代的杂芳基等;R5为H,C1~6烷基,环烷基,苄基,任选被R6、R7、R8取代的苄基,芳基,任选被R6、R7、R8取代的芳基,杂芳基,任选被R6、R7、R8取代的杂芳基,C3~6 环烷基,任选被R6、R7、R8取代的环烷基等;其中R6、R7、R8各为H,C1 ~6的直链烷基,C3~6的支链烷基,环烷基,卤素,COOR9,CONHR9,OR9,SR,N(R9)2,NO2,CN,CF3,其中R9为H,C1~6烷基,环烷基,苄基,取代苄基,芳基,取代芳基,杂芳基,取代杂芳基等。
2.根据权利要求书1所述的磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、脂、前药或溶剂合物,其特征是,所属化合物可为: [[4-[[苯磺酰[4- [(苄基甲磺酰胺基)甲基]苯基]氨基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4-[[[4-[(苄基甲磺酰胺基)甲基]苯基]-(4-甲氧基苯磺酰胺基)]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4-[[[4-[(苄基甲磺酰胺基)甲基]苯基] -(4-乙氧基苯磺酰基氨基)]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4 – [[[4 - [(苄基甲磺酰胺基)甲基]苯基] -(4-丙氧基苯磺酰胺基)]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[(4- [[[4- [(苄基甲磺酰胺基)甲基]苯基]-(4-丁氧基苯磺酰胺基)]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[[4 - [[[4 - [(苄基甲磺酰胺基)甲基]苯基]苄磺酰胺氨基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4-[[(4-[[(4-甲基苄基)甲磺酰胺基]甲基]苯基]苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4-[[(4-[[(3-氯苄基)甲磺酰胺基]甲基]苯基]苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4-[[[4-(苄基甲磺酰胺基)苯基]苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4-[[[4- [(3-氯苄基)甲磺酰氨基]苯基]-苄磺酰胺基]甲基]苯基]甲磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4-[[4-(4-乙氧基苯磺酰胺基)苯基]苄磺酰胺基]甲基]苯基]乙磺酰胺基]乙酸甲酯、[[4-[[4-(苄磺酰胺基)苯基] -(4-乙氧基苯磺酰胺基)]甲基]苯基]乙磺酰胺基]乙酸甲酯。
3.根据权利要求1至2所述的化合物或其药学上可接受的盐,当分子中存在手性碳时,其为消旋体或光学活性体。
4.根据权利要求1所述化合物的制备方法,包括如下Scheme 1, Scheme 2, Scheme 3 所示的各步有机反应,对R、R1-R9的定义如权利要求1 所示,
Scheme 1
Scheme 2
Scheme 3
其中Scheme 1:反应步骤a的条件为:NBS与对硝基甲苯摩尔比范围为0.8:1~1.5:1,BPO与对硝基甲苯摩尔比范围为0.9:1~1.5:1,溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环,四氯化碳等单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0~80℃,反应时间3~12小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物5,收率范围50%~95%;反应步骤b的条件为:邻苯二甲酰亚胺钾与化合物5摩尔比范围为0.9:1~2.5:1,四丁基溴化铵与化合物5摩尔比范围为0.01:1~0.1:1,溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚、N,N–二甲基甲酰胺等单种溶剂或溶剂的组合,反应时间为1~12小时,反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得化合物6,收率范围50%~95%;反应步骤c的条件为:水合肼与化合物6摩尔比范围为0.8:1~5:1,溶剂为甲醇、二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0~80℃,反应时间3~18小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物7,收率范围50%~95%;反应步骤d的条件为:甲基磺酰氯与化合物7摩尔比范围为0.8:1~1.5:1,吡啶与化合物7的摩尔比为0.8:1~5:1,溶剂二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0~80℃,反应时间6~18小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物8,收率范围50%~90%;反应步骤e的条件为:α-溴代芳香烃与化合物8摩尔比范围为0.8:1~2:1,碳酸钾与化合物8摩尔比范围为0.9:1~5:1,溶剂为N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0~80℃,反应时间
3~18小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物9,收率范围50%~95%;反应步骤f的条件为:六水合氯化镍与化合物9摩尔比范围为0.9:1~2.5:1,硼氢化钠与化合物9摩尔比范围为0.9:1~4:1,溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃或乙醚等单种溶剂或溶剂的组合,反应时间为10分钟~12小时,反应结束后经萃取、结晶等进行纯化得化合物10,收率范围50%~95%; 反应步骤g的条件为:(i)苯酚与硫酸二甲酯摩尔比范围为0.8:1~1.5:1,苯酚与氢氧化钾摩尔比范围为0.9:1~1.5:1,溶剂为甲醇、二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环,四氯化碳等单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0~25℃,反应时间3~12小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物11a,收率范围50%~95%;(ii)溴代烷烃与苯酚摩尔比范围为0.8:1~2:1,碳酸钾与苯酚摩尔比范围为0.9:1~5:1,溶剂为N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0~80℃,反应时间3~18小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物11b-d,收率范围50%~95%;反应步骤h的条件为:化合物11与氯磺酸的体积比范围为0.9:1~5:1,溶剂为二氯甲烷、或甲醇或乙醚或N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为
0~25℃,反应时间3~18小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物12,收率范围50%~95%;反应步骤i的条件为:对甲基苯胺与化合物烷基磺酰氯的摩尔比范围为
1:1~1:2,吡啶与化合物烷基磺酰氯的摩尔比为0.8:1~5:1,溶剂二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0~80℃,反应时间6~18小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物14,收率范围50%~90%;反应步骤j的条件为:化合物14与溴乙酸甲酯的摩尔比范围为
1:1~1:2,钠氢与化合物14的摩尔比范围为0.9:1~2:1,溶剂为N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合,反应时间为6~18小时;反应结束后经萃取、结晶、柱层析等等进行纯化得化合物15,收率范围50%~90%;反应步骤k的条件为:NBS与化合物15摩尔比范围为0.8:1~1.5:1,AIBN与化合物15摩尔比范围为0.9:1~1.5:1,溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环,四氯化碳等单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0~80℃,反应时间3~12小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物16,收率范围50%~95%;反应步骤l的条件为:芳香基磺酰氯与化合物10摩尔比范围为0.8:1~1.5:1,吡啶与化合物10摩尔比范围为0.9:1~1.5:1,DMAP与化合物10的摩尔比为0.01:1~0.5:1溶剂为二氯甲烷、或四氢呋喃或乙醚或N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0~80℃,反应时间3~18小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物13,收率范围50%~95%;反应步骤m的条件为:化合物16与化合物13摩尔比范围为0.8:1~1.5:1,碳酸钾与化合物13摩尔比范围为0.9:1~5:1,溶剂为N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜或丙酮或1,4-二氧六环等单种溶剂或溶剂的组合,反应温度为0~80℃,反应时间3~18小时,反应结束后经萃取、结晶、柱层析等进行纯化得化合物17,收率范围50%~95%;
其中Scheme 2:反应步骤的条件a-e 分别与 Scheme 1中d,e,f,l,m的条件类似,最终获得化合物22;其中Scheme 3:反应步骤的条件a-d 分别与 Scheme 1中l,m,f,l的条件类似,最终获得化合物26。
5.一种药物组合物,包括治疗有效量的一种或多种权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的要求组合物,其特征是,该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物,其特征是,所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比50%~99.5%。
8.权利要求1至2中任一项所述的化合物作为抑制PTP1B酶的用途、降低血糖的用途及治疗2型糖尿病的用途。