1.一种抗埃博拉病毒药物BCX4430(I)的制备方法,
其制备步骤包括:2,5-二甲氧基-3S,4R-二乙酰氧基四氢呋喃、(S)-1-(α-氨基苄基)-
2-萘酚以及苯并三氮唑发生环合反应生成(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪;(1S,3S,4S,5S,
6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪与N-乙酰基-4-胺-7-溴-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶在金属镁作用下发生取代反应生成(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-3-(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪;(1S,3S,4S,5S,6S)-1-苯基-
3-(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-4,5-二乙酰氧基-1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪与叔丁酰氧基甲基氯化镁发生加成反应生成(1S,2S,3S,4R,
5R)-1-[α-[((2-N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)吡咯烷基]苄基]-2-萘酚;(1S,2S,3S,4R,5R)-1-[α-[((2-N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)吡咯烷基]苄基]-2-萘酚经脱苄基反应生成(2S,3S,4R,5R)-2-[(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-
3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)]吡咯烷;(2S,3S,4R,5R)-2-[(N-乙酰基-5H-吡咯[3,
2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-3,4-二乙酰氧基-5-甲基叔丁酰氧基)]吡咯烷经水解脱保护和成盐反应制得BCX4430(I)。
2.如权利要求1所述BCX4430(I)的制备方法,其特征在于:所述环合反应的原料2,5-二甲氧基-3S,4R-二乙酰氧基四氢呋喃、(S)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚以及苯并三氮唑的投料摩尔比为1-2:1:1-2。
3.如权利要求1所述BCX4430(I)的制备方法,其特征在于:所述环合反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿或N,N-二甲基乙酰胺。
4.如权利要求1所述BCX4430(I)的制备方法,其特征在于:所述取代反应的溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃;所述取代反应的温度-90-0℃。
5.如权利要求1所述BCX4430(I)的制备方法,其特征在于:所述加成反应原料(1S,3S,
4S,5S,6S)-1-苯基-3-(N-乙酰基-5H-吡咯[3,2-d]并嘧啶-4-胺-7-基)-4,5-二乙酰氧基-
1H,6H-萘并[1,2-e]吡咯环并[2,1-b][1,3]噁嗪与叔丁酰氧基甲基氯化镁的投料摩尔比为
1:1-3。
6.如权利要求1所述BCX4430(I)的制备方法,其特征在于:所述加成反应的溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃;所述加成反应的温度为-78-0℃。
7.如权利要求1所述BCX4430(I)的制备方法,其特征在于:所述脱苄基反应的反应体系为钯炭催化加氢还原体系或硝酸铈铵氧化体系。
8.如权利要求7所述BCX4430(I)的制备方法,其特征在于:所述钯炭催化加氢还原体系的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯;所述硝酸铈铵氧化体系的溶剂为乙腈/水、二氯甲烷/水或四氢呋喃/水;其体积比为1-5:1。
9.如权利要求1所述BCX4430(I)的制备方法,其特征在于:所述水解脱保护反应催化剂为氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或氢化钠。