1.具有抗肿瘤活性的苯胺基取代鬼臼类衍生物或其盐,其特征在于,其结构式为式(Ⅴ)所示:
其中,R1是氢或甲基;
R2选自
2.一种制备权利要求1所述苯胺基取代鬼臼类衍生物或其盐的方法,其特征在于,包括以下步骤:将4,4′-二氨基二苯甲烷或2,2′-二氨基二苯基硫醚与鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素活化的C环4位进行苯胺基取代反应,得到苯胺基取代鬼臼类衍生物粗产物;所述的鬼臼毒素或4′-去甲表鬼臼毒素C环4位的活化方式是用溴氢酸对鬼臼毒素或4′-去甲表鬼臼毒素C环4位进行活化。
3.按照权利要求2所述的方法,其特征在于,所述的苯胺基取代反应包括:(1)将鬼臼毒素或4′-去甲表鬼臼毒素的C环4位活化;(2)将C环4位活化后的鬼臼毒素或4′-去甲表鬼臼毒素溶于有机溶剂中,分别加入4,4′-二氨基二苯甲烷或2,2′-二氨基二苯基硫醚;搅拌进行苯胺基取代反应。
4.按照权利要求2所述的方法,其特征在于:所述的活化方式包括以下步骤:将鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素干燥,在氮气保护下,冰浴下边搅拌边滴加溴氢酸;加料完毕后,撤去冰浴,20-25℃反应5-12小时。
5.按照权利要求3所述的方法,其特征在于:步骤(2)中所述的有机溶剂为二氯甲烷;所述的搅拌为在真空条件下进行搅拌,其搅拌转速为50-800转/分钟;所述的苯胺基取代反应温度为10-40℃;所述的苯胺基取代反应时间为12-48小时。
6.按照权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤(2)搅拌转速为600转/分钟。
7.按照权利要求2所述的方法,其特征在于:在苯胺基取代反应中,鬼臼毒素或4′-去甲表鬼臼毒素与4,4′-二氨基二苯甲烷或2,2′-二氨基二苯基硫醚的摩尔比为1:2。
8.按照权利要求2所述的方法,其特征在于,还包括:
(1)将苯胺基取代鬼臼类衍生物粗产物旋转蒸发浓缩,用体积比为1:1的二氯甲烷/水萃取三次,收集有机层,真空干燥,得到待分离纯化样品;
(2)将待分离纯化样品依次使用硅胶柱层析和凝胶柱层析及制备液相进行分离,得式(Ⅴ)化合物的纯品。
9.按照权利要求8所述的方法,其特征在于:所述的硅胶柱层析的分离方法包括:(1)硅胶柱层析为正相硅胶柱层析,正相硅胶以低极性有机溶剂拌匀后装柱,以洗脱剂平衡;所述的洗脱剂是由体积比为10:1的氯仿/丙酮组成;(2)将待分离纯化的样品以洗脱液溶解,进行上样吸附,然后进行梯度洗脱,收集洗脱液,将样品挥干并重结晶;
所述的凝胶柱层析分离方法包括:(1)以石油醚:氯仿:甲醇=5:5:1为洗脱剂,凝胶以洗脱剂浸泡,装柱,以洗脱剂平衡;(2)将经硅胶柱层析初步分离后的样品溶于以上洗脱剂中,进行上样吸附,洗脱,收集洗脱液,将样品中溶剂挥干并重结晶。
10.权利要求1所述的苯胺基鬼臼类衍生物或其盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
11.一种抗肿瘤的药物组合物,其特征在于:包括有效量的权利要求1所述的苯胺基鬼臼类衍生物或其盐和药学上可接受的载体。